TOPこんなに違うANK療法>培養が難しいNK細胞の代わりに他の細胞を用いる方法

NK細胞以外で、がん細胞を攻撃する細胞として、キラーT細胞が知られています。両者の中間的な細胞は存在しますが、基本的に、がん細胞を攻撃する能力を持つ細胞は、NKとキラーT、この二種類だけです。本来、キラーT集団のうち、特定の標的を攻撃するものを選択的に増殖させた集団をCTLと呼ぶのですが、最近では、漠然とキラーT細胞のことをCTLと呼ぶ風潮があります。
CTLは、そのままでは、殆どがん細胞を攻撃しません。標的がん細胞と一緒に培養する際、ごく稀に含まれている、「たまたま」標的がん細胞と「型が合う」CTLが爆発的に増殖する環境で培養します。実際には、最初から、個々のCTLは、どの型を攻撃するか決まっており、型が合うものが増殖し、合わないものはおとなしくして数も増やさないだけなのですが、がん細胞を攻撃しないT細胞集団が、標的がん細胞と一緒に培養するうちに、細胞集団トータルとして攻撃力を増強してくるので、あたかもT細胞が学習によって、がん細胞を攻撃することを覚えたように見えてしまいます。そこで、このプロセスを「教育」という言い方をすることがあります。
なお、樹状細胞がCTLに攻撃目標を提示する、という話がよくありますが、これは感染症、特に、ウイルス感染症において観察された現象です。該当する研究を行ったリーダーにノーベル賞が授与されています。その話と、がん治療は全く別で、樹状細胞がCTLに、がん細胞を攻撃する指令を出すことは確認されていません。実際、CTLは、樹状細胞がなくても、自分で、標的がん細胞を認識し、適切な環境で培養すれば、自ら急激な増殖を始めます。

では、実際にCTLには、どの程度の攻撃力があるのか、NK細胞と比較してみましょう。

標的がん細胞には、MHCクラスIという名札のような分子を持つものを選ぶ必要があります。CTLは、MHCクラスI分子にある微細な型が、自分のもっている型と合えば、相手の細胞を攻撃する仕組みをもっています。そのため、MHCクラスI分子をもたないがん細胞は認識できないのです。ANK療法のように、人体から採りだした「野生型」のNK細胞を適切に活性化した場合は、MHCクラスIを持つかどうかに関係なく、がん細胞を攻撃できますので、CTLを育てるのに用いた標的がん細胞と同じ細胞で攻撃力の比較をすることができます。そこで、乳がんの細胞(MHCクラスIをもつもの)を標的に用いて育てたCTLとANKを、それぞれ、同じ乳がんの細胞と一緒に培養します。

がん免疫療法の殺傷力

CTL療法は、ANK療法よりも様々な制約がありますが、そもそも、細胞一個当りの攻撃力という点において、ANKよりも劣ります。それでも、実際に、顕微鏡下で、がん細胞を傷害することを確認したCTLを選択的に培養している手法は、他ではほとんど見当たりません。私どもが提供しているCTL療法は、T細胞系や、CTLの誘導を目的とする樹状細胞療法や、がんワクチン等、最終的にCTLの攻撃力の発動に期待するすべての免疫治療の中で、最も効力(あくまで体の外での試験です)が確認されているものです。

ANK > CTL

キラーT細胞に標的を教えることなく、そのまま数だけ増やす方法があり、日本(世界)で最も普及しています。症例数は1万を越えます。CD3-LAK、T-LAK、CAT、或いは、活性化自己リンパ球療法、α/βT免疫細胞療法など、様々な名称で呼ばれていますが、基本的に同じものです。抗CD3抗体を塗ったフラスコで、患者血液から分離したリンパ球を培養すると、キラーT細胞が増えてきます。NK細胞を含む他の細胞も多少は増えますが、比率はごく小さいものです。初期培養後、血液バッグに移して、静置すれば、2週間ほどで、T細胞総数として1000倍程度、増殖します。若干、培養プロセスに違いはありますが、NK細胞と銘打った数々の免疫細胞療法と、細胞の内容はほとんど変わりません。要するに、ANK療法とCTL療法、あとは樹状細胞療法を除けば、日本で行われている免疫細胞療法の「中身」は、ほぼ同じもの、ということです。

改めて、免疫細胞療法の攻撃力を比較してみましょう。

代表的な面積細胞療法の攻撃力の比較

このグラフは、一定の数の標的がん細胞と、免疫細胞を一緒に培養し、一定時間内に傷害されたがん細胞の比率を表しています。つまり、がん細胞を傷害する効率を示すものです。標的細胞には、やはり、MHCクラスIを持つがん細胞を選びます。MHCクラスIを持たないがん細胞を標的とすると、最初から、ANK以外は、反応できないからです。
一般法の場合、培養時間を延長しても、グラフの状況は変わりません。CTLは、時間をかければ、標的がん細胞が全滅するまで、攻撃を続けます。ANKは他を圧倒する攻撃力を示しています。また、ANKと分子標的薬(抗体医薬品)トラスツヅマブ(商品名:ハーセプチン)を併用すると、更に、攻撃力が増します。分子標的薬トラスツヅマブは、がん細胞に結合しているだけで、攻撃はしませんが、NK細胞を刺激するADCC活性を作用メカニズムとして製造承認を受け、健康保険適応となっています。抗体医薬品との相乗効果があるのはANKだけでしたので、他の療法と抗体医薬品を併用したケースのデータは省略させていただきました。なお、樹状細胞やペプチドワクチンは、がんを攻撃しませんので、この実験系で直接評価できませんが、これらを用いる治療法の目的はCTLの誘導です。そして、そのCTLは、NK細胞よりもはるかに攻撃力が劣るというのが科学的な事実です。