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2019年08月29日

  

がん, 免疫

光免疫療法についてはずいぶん前にも書いており、基本的なことは何も変わってはいないのですが、ネット上で最新情報としてにぎわっておりますので改めて補足させていただきます。

 

過去の記述と重複しますが、そもそも光免疫療法とは何かというと、分子標的薬の一種に光反応性基(光を当てると化学反応を起こす物質)をくっつけたものを予め患者さんに投与しておき、人体内を効率よく透過する光を腫瘍を狙って照射することで光反応性基のいってみればスイッチを光が押すことで、結果的にがん細胞を傷害することを目論む、というものです。 分子標的薬が誘導係り、光反応性基が爆弾役、光が起爆剤のような役割を担っているとしています。 (事実は、分子標的薬そのものに薬効があり、しかもNK細胞の活性を増強するものです。光とは関係なく有効な薬剤を用いていますので、効果は見られるでしょうが、その効果が光によるものか分子標的薬そのものによるものが検証が必要です。)

 

過去の開発グループの報告では分子標的薬としては主にアービタックスを用いているようでしたが、最近になって関係者が明確にセツキシマブを用いていると公表しています。 セツキシマブは物質としての一般名でありアービタックスはセツキシマブを医薬品として承認取得した他社の商品名ですから当然、光免疫療法開発グループは物質名であるセツキシマブという言葉を使います。 セツキシマブの元抗体が確立されたのは1970年のことですからもう今さら基本特許はないのでしょうが、サブマリン特許はあるかないか調べる方法はありませんので考えてもしょうがないです。 枝葉の周辺特許はあるのかもしれませんが、あったとしても一般にライセンス交渉をすればまとまるものですからセツキシマブという物質を用いることに問題はないのでしょう。(ないことを調べてから開発しているはずです。) 

 

セツキシマブは上皮細胞に対して増殖を促す因子、上皮細胞増殖因子(EGFなど)を受け止める細胞表面レセプター、まあ、細胞膜から突き出ているアンテナのようなものですが、そのアンテナの一種であるEGFREGFを受けるReceptor)に結合します。 アンテナが増殖信号を受信するのを妨害をするのです。 がん患者さんの体からがん細胞を取り出して一般的な培養環境で培養しても、まず滅多に増殖しません。がん細胞の多くには自分で増える仕組みは備わっていません。そこへ外部からEGFなどが大量にやってきて細胞表面のアンテナEGFRなどが受け止めると活発に細胞分裂をはじめ増殖します。

 

お前が増えろと言ったから増えたんだけど。 これが体内のがん細胞の言い分なのです。

 

セツキシマブはまずこの増殖信号を受けるアンテナの支柱ではなくて、外へ向けて広がる文字通りのアンテナ部分にとりつきます。そして、増殖信号がアンテナに結合するのを物理的に妨害します。細胞表面から飛び出しているアンテナにがん細胞とか正常細胞とかの区別はなく、セツキシマブはアンテナしか見ていませんので、アンテナを出しているのが、がん細胞なのか正常細胞なのかそんなことは区別できません。 相手が何ものであろうが、ともかくとりついた相手の細胞分裂にブレーキをかけます。 またエンドサイトーシスといいますが、セツキシマブという抗体が結合することで抗原抗体複合体、つまり抗体とアンテナがくっついたまんま一緒に細胞内にとりこまれてしまいますのでそれだけアンテナの数が減ります。 こうして特定のアンテナを過剰に発現しているがん細胞の増殖にブレーキをかけるのがまず第一の作用です。 これだけでは、がん細胞は死んでくれないわけですが、第二段の作用があります。 セツキシマブは抗体そのものなのですが、抗体によって異なる構造をもつ可変領域で標的アンテナを見分け、結合します。 可変領域が頭とすれば、お尻にあたる各々の抗体に共通の領域にNK細胞と結合する装置をもつものがあります。セツキシマブは、このNK細胞結合サイトをもっています。 分子標的薬開発初期段階ではとくにかくNK細胞結合サイトを持つ抗体が優先的に探索されます。 さてセツキシマブがNK細胞とくっつくことで、ADCC活性といいますが、NK細胞ががん細胞を攻撃するパワーを2倍以上強化します。 薬そのものはがん細胞の増殖にブレーキをかけるだけ、がん細胞を攻撃するのはNK細胞の仕事で、その仕事をやりやすく手伝うという設計です。 副作用は正常細胞にもEGFRが発現していますので、正常細胞の増殖にもブレーキをかけてしまいます。もともと正常な上皮細胞がもつアンテナと上皮細胞増殖因子との組み合わせになっているものを、上皮細胞由来のがん細胞がそのまま使い続けているだけですから、セツキシマブにがん細胞と正常細胞を区別させるのは無理な話です。 ただし、NK細胞は元々、正常細胞を攻撃しませんので、セツキシマブの副作用は正常な上皮細胞の増殖抑制です。ADCC活性は正常細胞を相手にした時には発動しませんので、どれほどセツキシマブが正常な上皮細胞にとりつき、そこへNK細胞をひっぱってしまったとしても、NK細胞が正常な上皮細胞を殺すようなことにはなりません。

 

私自身が光化学療法のライセンスビジネスを最初に手がけたのはもう35年も前の話です。ROBERTS CORPORATION という光化学療法剤の治験を米国や欧州で進めていた企業の総代理店を取得したことがきっかけにこの世界を歩いてきました。原理的には昔からあるもので、事前に光反応性基を患者さんに投与しておいて近赤外線レーザーなどを照射することでその部位に「爆発」を起こすというものです。ただ、全身どこにでも光を届けるわけにはいかない、毒性が強過ぎて周辺の正常細胞も巻き込む、どうしても光反応性基をがん細胞だけに集めるということはできない、などなど、多少の効果はあるのですが決定的な治療になったものはありませんでした。

 

光免疫療法で用いる光反応性基は、近赤外線領域などの光を照射すると水溶性を示す部分がはずれて分子全体として油性が強くなるというものです。従来はヘモグロビンの中心構造などを用いて光のエネルギーを強力な化学エネルギーに変換して「猛爆」するというものが多かったのですが、爆薬ではなく水に溶けたがるか、油と混じりたがるか、という性質を変化させるものでマイルドに、分子レベルで超局地的に作用し、周辺もろとも吹き飛ばすような爆発力はありません。

 

 (ヘモグロビンの中心構造であるヘム鉄というものは酸素を運ぶのに使われていますが植物にも似た構造がありど真ん中に鉄ではなくマグネシウムが入っており太陽光を強力な化学エネルギーに変換し光合成を行います。クロロフィル、葉緑素といわれる物質の中心構造なのですが脊椎動物では鉄におきかえ酸素を運ぶ仕事をしており昆虫類では銅におきかわり青い色素としてやはり酸素を運んでいます。 ) 

 

さて光を照射することで油性の性質を強めた光反応性基は互いに結合しあうなど、多少の説明はありますが、結果的にセツキシマブの立体構造が崩れ、EGFRが細胞膜から浮き上がるような形になって細胞膜に水分子が通る隙間ができてしまい、水が浸入することで標的細胞が破裂し死んでしまう、としています。EGFRというのは細胞膜を貫通して細胞の外にも内側にも突き出しているのですが、外側に張り付いた抗体に更に光反応性基がはりついていてこれが光の刺激で突然、油みたいになってしまった、すると浮く、という説明です。

 

標的細胞が破裂することで細胞内のたんぱく質が飛び出し、周辺の樹状細胞がこれを認識して他の免疫細胞を呼び寄せるので「免疫」という言葉を加えて光免疫療法と命名したという「談話」が発表されています。この治療を実施して免疫細胞が群がってくる場合と群がってこない場合があるので、群がってこない場合などは免疫チェックポイント阻害薬の併用なども必要かもしれないともコメントされています。従来から、たんぱく質を分解したペプチドなどを体の外で培養した樹状細胞に与えておいて、それから培養細胞を体内に戻しても効果がみられないので、加工されたものではなく「生の」たんぱく質を樹状細胞が取り込むようにしないとだめなのだろう、ともコメントされています。

 

この治療、効果があるのかどうかといいますと、端的に申し上げればセツキシマブそのものの効果が期待できますので、患者さんを選べば効果がでるはずです。 それは光とは関係なくです。 セツキシマブは標的とするがんの部位を原則、選びません。細胞をみているのではなく、EGFRという物質をみているだけですので、EGFRを過剰発現しているがんであれば、どこのがんでも治療効果を発揮するはずです。 現在、進行中の治験では、頭頸部癌の局所再発の患者さんを二つのグループに分け、対象群に選ばれた患者さんには一般的な抗がん剤治療を、治験群に入った患者さんには光免疫療法を実施しています。 この場合、頭頸部癌の再発ですから一般に抗がん剤は効きにくいわけです。むしろ免疫細胞がダメージを受けてしまいますから対象群の患者さんは、何も治療しない場合より予後が悪い可能性もあります。 かつて前立腺がんの患者さんを二つのグループにわけ、一方は抗がん剤を、もう一方にはペプチドワクチンを投与してペプチドワクチンには数ヶ月の延命効果があると証明したとするケースがありましたが、前立腺がんというのは抗がん剤が効きにくいがんなのですから、延命した人がわずかしかなく、むしろ多くの人が抗がん剤の副作用で余命が短くなってしまったり、NK活性が低下してがんの進行が早くなった方もいたはずです。その対象群と比較して延命したというのは科学的妥当性に疑問を持たれても致し方ありません。 結局、ペプチドワクチンは1970年代以降、延々と臨床試験や治験を繰り返してきましたが、今までのところ有効性を確認できていません。 

 

さて頭頸部癌といってもかなり広い範囲にできたものの総称ですが部位によって外科手術と放射線あるいは先行して抗がん剤など、いわゆる三大療法の組み合わせが様々、検討されてきました。 頭頸部癌に限りませんが、エビデンスがある、とされる治療の組み合わせというのは、他の三大療法の組み合わせパターンと比べているに過ぎません。部位によっては手術によって大切な機能が失われてしまうので、何とか抗がん剤で機能維持をという要望は根強いのですが、長期間のフォローによると抗がん剤の副作用が様々な形で現れ、結局、生存期間の延伸に寄与していないかあるいは有意な差とは言えないものの、逆に余命を縮めてしまっている可能性も指摘されています。手詰まり感がある中、セツキシマブなら抗がん剤ほど副作用もなく、手術のような機能損失もないので注目されてきました。 頭頸部癌は扁平上皮癌と腺癌がありますが、どちらもほとんどのケースでEGFRを過剰発現しており、遺伝子変異を伴うものもありますが、治療効果にはあまり影響がみられず、要するに頭頸部癌に対してセツキシマブはかなりの確率で何らかの作用はするのだろうと考えられています。 欧米を中心にセツキシマブが標準治療となっていく傾向が見られます。 

 

エビデンスというのは科学的根拠を求めません。科学的に物を考えればセツキシマブ単独の治療効果と光免疫療法との治療効果を比較しないといけないはずですが、

いや、 セツキシマブ + 光反応性基 + 光照射 

このセットで治験を実施したんだ、そして少なくとも標準的に行われた実績がある抗がん剤治療より優位な結果がでたんだ、ということになれば、抗がん剤が承認されている限り、光免疫療法は承認される可能性があります。

 

では本当のところどうなのか、というとNK細胞にダメージを与える治療はやらないで光免疫療法を行えば、セツキシマブが癌の勢いをとめながら体内のNK細胞の攻撃力をアップすることで、ある程度、本当に助かる人がでてくるかもしれません。 これに光と光反応性基の影響の上乗せ効果ありなら、治療効果は強くなるはずです。 では副作用はどうかということですが、セツキシマブの標的であるEGFRは体内の様々な正常細胞、もちろん基本的には上皮細胞に広く発現しています。 そのためセツキシマブにも正常な上皮細胞の増殖抑制により、細胞数が足りなくなってしまうことで部位により下痢や発疹、ひび割れなどの副作用がでるわけですが、光照射+光反応性基の影響が上乗せされるのであれば副作用も増幅されるということになります。 ただし、光を照射する部位を腫瘍周辺に限定しますので、光+光反応性基による副作用の上乗せ作用も一部の光を照射する部位に限られるはずです。頭頸部癌の治療であればお腹に光はあてませんので下痢などの副作用を「増強することにはならない」だろう、と考えられます。 やってみないとわかりませんが。 

 

頭頸部癌の再発となると余命は敢えて数字は書きませんがなかなか厳しい報告があります。今回は局所再発を対象としていますが、遠隔転移となれば、一部に光照射をやったところで手に負えませんので、最初から適応外です。 標準治療の成績が厳しいのですから少しでも効果を発揮し、そして明確に他の治療よりも劣るという証明がない限り、これを非劣性の証明など、まあ面倒な言い方をするのですが、要するに今までの治療よりいいのかもしれないし、少なくとも悪いとはいえないなら、選択肢は増えた方がいい、ということで承認になる可能性が高くなります。 新薬の開発という観点でみれば、なかなかいいポイントをついているわけです。 患者さんにとってどうかですが、ここから先は本当にやってみて、それも何例もやってみて、その後も長期間どうなったかフォローしてみていかないと何ともいえません。とりあえず少数例では実際の患者さんに治療効果がみられていると報告されていますが、それはあくまでセツキシマブ単独の治療効果を超えているのかどうか、検証が必要です。

 

なお、動物実験では治療効果はでています。これは当然といえば当然のことで、マウスにヒトがん細胞を植えてから実験しますのでセツキシマブはマウス正常細胞には見向きもせずにヒトがん細胞だけに集まります。 よくマスメディアで報道されていた「予めがん細胞だけに集まる抗体を投与しておき」という表現は、マウス体内のヒトがん細胞だけに集まる抗体という意味です。がん患者さん体内に同じ抗体を投与すると今度は全身の正常な上皮細胞にも片っ端から結合します。 またマウスは強い生き物でかなり荒療治をやっても耐えていますので強力に光免疫療法の作用を効かせても大丈夫なのかもしれませんし、そもそも抗体はヒトがん細胞にほとんどはりつきますから狙い撃ちすることができます。 実際の人間のがん患者さんを治療する際には光を照射する範囲にある正常な上皮細胞へのダメージを考慮して治療強度を調整する必要があります。

 

今後のこの治療の応用展開はまず最初の頭頸部癌という承認をとりやすい部位でやってみた後からの検討となりますが、大腸がんに応用などすると、膨大な量のEGFRが正常な細胞にびっしりと生えています。そこへ光を当てると正常な腸の粘膜細胞が大量死するでしょうから、これは危険です。 よく場所を選んでやらないといけない、というものですし、もっとも危険な活発に転移するがんに対して、この治療はそう役に立つとは考えられません。 あくまで「局所療法」であり、照射部位は限定的であって広く応用を考えるものではない、ということです。 たとえば別のアンテナであるHER2という増殖信号のレセプター、といってもHER2の場合、対応する増殖信号はみつからないのですが、ともかく細胞内部に向かって増殖信号を発信することがわかっているものがあります。EGFRHER1とも呼ばれ、EGFRHER2の両者は代表的な上皮細胞増殖信号レセプターです。 このHER2アンテナに結合する抗体医薬品がいくつも実用化されていますので、HER2結合抗体に光反応性基をつけてみるとどうなるか、ということも検討されています。ただし、相手がHER2過剰発現の場合、非常に活発に遠隔転移をするという性質をもちます。EGFR過剰発現の場合は、正常組織への浸潤性は強くなり、巨大な腫瘍をつくる傾向がありますが、HER2過剰発現型のがんの場合、遠くへ飛び散り、そして巨大腫瘍はつくりにくい傾向があります。つまり局所療法である光免疫療法にとってはあまり得意な相手ではないということになります。 あくまで補助療法として乳がん患者に光免疫療法を実施し、乳がんの原発巣にダメージを与え、転移巣や全身に潜む飛び散ったがん細胞退治は別の治療に頼るということになるでしょう。 HER2の場合は、EGFRに比べて、はるかに正常細胞に発現する割合が少ないので副作用は抑えられる可能性があり、乳がんであれば光照射はやりやすいというメリットもあります。 

 

さて、樹状細胞が破壊されたがん細胞の抗原を捉えという話しはかなり「作った」感があります。 マウスの実験モデルの場合、マウス体内で破壊された移植されたヒトがん細胞から飛び出したたんぱく質は明確な「異物」です。これにマウスのT細胞が反応するのは当たり前です。 実際には野生型のマウスでは即座にヒトがん細胞を排除しますので免疫を弱めてからヒトがん細胞を植えます。そのため、マウスにヒトがん細胞を排除する力が微妙に残っている場合もあれば、かなり弱っている場合もあります。そもそもヒトT細胞の中で異物ではないヒトがん細胞に反応するものは非常に稀にしか存在しません。マウス体内において異物であるヒトがん細胞やその破片に対するマウスの免疫細胞の挙動をいくら観察しても、それは患者さんの体内にある患者さん本人のがん細胞に対する患者さん本人の免疫細胞のふるまいにあてはめることはできません。 実際に、ヒトがん細胞内部のたんぱく質を丸ごと樹状細胞に与えても、それで実際にヒトがん細胞を傷害するT細胞が誘導されることを確認したケースは見あたりません。 患者さんのがん細胞と患者さんの正常細胞の決定的な違いは、細胞表面の糖鎖構造です。 NK細胞の場合は糖鎖構造に特異的に反応するレクチン様レセプターを多種大量に発現し、がん細胞と正常細胞の糖鎖構造の違いや分布状況の違いを認識できますが、細胞内の物質となると、がん細胞に特有のものはみつかっていません。一部のがん細胞に発現される特殊なものはありますが、隣のがん細胞には見られない、つまり遺伝子が不安定になったがん細胞にはいろんな物質が出現はしますが、体内のがん細胞共通とはいかない、その特殊な物質ができたからがんになったのではなく、がんになってから正常ではない物質をつくるようになるものの、基本的にランダムなエラーによって正常でない物質をつくるのであって、体内のがん細胞がそろって正常細胞にはみられない同じ特徴的な物質を共通に持つということはないようです。

 

光免疫療法によって破壊されたがん細胞のたんぱく質を樹状細胞が認識するというのは、マウス体内における異物としてのヒトがん細胞由来物質に対するマウス免疫細胞の挙動から想起された「お話」であって、がん患者体内には当てはまらないと考えられます。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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