（癌治療・がん免疫療法とは）

ANK（Amplified Natural Killer）療法は、免疫細胞療法もしくは、活性化自己リンパ球移入法と呼ばれる、がん治療の一種です。乳がん、前立腺がん、肺がん、胃がん、大腸がん、食道がん、腎がん、膵がん、肝がんなど、固形がんをはじめ、肉腫、ATL（成人T細胞白血病）などの白血病、あるいは悪性リンパ腫など、一般に「がん」と称される全てが治療対象となります。まず、患者様の血液から、リンパ球を採りだし、その中に含まれる、がん細胞を傷害する能力が圧倒的に高いナチュラルキラー細胞（NK細胞）を活性化しながら、同時にNK細胞だけを選択的に増殖させ、体内に戻します。

点滴によって体内に戻されたANK細胞の作用や影響は、

1. （１）直接、体内のがん細胞を傷害します。
2. （２）体内で、免疫刺激系のサイトカイン類を多種大量に放出します。
   そして、体内に沢山いる活性が低下しているNK細胞の活性化を促します。
3. （３）活性化したNK細胞に誘導され、CTLというT細胞の一種も活性化し、がん細胞への攻撃に加わります。

インターフェロンなどの免疫刺激系のサイトカイン類には、発熱作用があります。ANK療法では強い免疫刺激により、点滴毎に、４０度前後の熱がでます。ANK療法は、延命やQOL改善に留まらず、がんを「治す」ことを目的に開発されたものです。治療強度の強さゆえに、発熱の他にも、人によっては激しい悪寒（悪寒は出ない人もいます）を伴います。（国内で実施される他の免疫細胞療法は、発熱のような免疫副反応はほとんどありません）

(※)医学的には、「がんの治癒」は定義されていませんので、がんが「治る」という表現はできません、悪しからずご了承ください。

（標準治療や重粒子線療法の課題は再発・転移を征圧できないこと）

免疫細胞療法が注目される背景には、健康保険が適用になる標準治療をはじめ、先進医療制度が適用になる重粒子線療法などでは、進行がんを征圧できないという現実があります。大きな塊を一度に取り去ったり、消滅させることができるのが最大の特徴ですが、再発や転移となるとお手上げ状態なのです。

たとえば、再発までの期間が短い胃がんの場合、発生した部位に留まる「大人しい」限局性のがんであれば、５年相対生存率は９５％に達します。ところが、「遠隔転移」を伴うと５年相対生存率は３％に過ぎません。つまり、「飛び散らない」がんであれば、手術によって除去すれば根治となりますが、方々へ「飛び散ちる」タイプのがんの場合、手術、放射線、重粒子線療法のような局所療法（狙った部位だけ除去）だけでは、征圧できないのは当然のことです。そのため、転移がみつかっている場合などは、手術や重粒子線療法は最初から適用不可となるのが一般的です。

一方、全身療法である各種抗がん剤は、急激に増殖中のがんに打撃を与え、ざっくりとがん細胞の数を「減らす」ことは得意です。ところが、一部の例外をのぞいて必ず「薬剤耐性」を招き、薬が効かなくなる時がきます。そうなると、薬の副作用により、免疫力が低下した体内で、がん細胞は猛然と反撃に転じます。免疫を建て直した状態で治療を終えない限り、たとえわずかでも生き残ったがん細胞がいると、再発・転移に至ります。

（がん退治の本命、NK細胞）

１９７０年、T細胞が発見されます。そして、T細胞のごく一部に、学習した特定のがん細胞だけを攻撃するCTLが含まれることがわかりました。ところが、攻撃力が弱く、しかも、がん細胞の性質が少しでも変化すると見向きもしません。頻繁に細胞表面の性質が変化するがん細胞を最後まで追い詰めるには役不足です。

１９７３年、古くから知られていた細胞に、樹状細胞という名前がつけられ、感染症防御における司令塔的な役割の解明が進みました。ところが、がん退治には不向きな面が多く、まだまだ、本命探しが続きます。

１９７５年、健康な人の血液とがん細胞を混ぜると、直ちにがん細胞が傷害される現象が発見されました。血液の中から、学習を必要とせず、如何なる種類のがん細胞であっても、遭遇すると直ちに攻撃する細胞がみつかったのです。自然免疫に属する殺し屋細胞、「生まれながらの殺し屋」ナチュラルキラー（NK）細胞の発見です。NK細胞というのは、最初から、がんを傷害する能力が圧倒的に高い細胞として発見され、その性質の通りに付けられた名前なのです。

（数々の免疫療法の前に立ち塞がった分厚い壁：免疫抑制）

免疫の力で、がんを征圧するといっても、患者様の免疫システムは、がんの増殖を許したことを忘れてはいけません。免疫力は、がんを抑えますが、がんもまた、眼の上の瘤である免疫を眠らせようとします。一度、がんの方が勢いを得てしまうと、体内は益々、強く免疫が抑制された状態に陥り、がんは増殖の一途をたどるようになります。

体内でがん細胞が暴れているのに、眠った状態にある免疫システムを、再び目覚めさせるには、がんより危険な刺激が必要なことは分かっています。激しい急性症状を惹き起こす病原菌を強制感染させる、これを「コーリーの毒」と呼びますが、ここまで危険な物を投与すると、免疫は目覚め、がん細胞を攻撃します。

ところが、感染症によって命を落とされる方が続出し、この治療法は実用に至りません。逆に、安全なものや、体にいい物では、眠った免疫を目覚めさせるには、刺激として不十分です。丸山ワクチンは、元気な人には感染できない弱い菌（結核菌）を更に弱毒化し、菌体の一部を精製したものです。ほぼ副作用がない安全なものですが、その代償として治療強度は落ちてしまいます。他にも、数々の免疫療法が試されてきましたが、効果と副作用は常に裏腹の関係で、発熱などの免疫副反応がほとんど出ないような刺激の弱いものは、がんに対する治療強度として十分とはいえません。そこで、免疫抑制の及ばない、体の外に、一度、免疫細胞を取り出し、活性化してから体内に戻す免疫細胞療法が開発されました。

（大規模臨床試験によるエビデンス）

免疫細胞療法は、主に米国で実施された数々の大規模臨床試験によって、効果を発揮する条件が明確にされています。

1. （１）十分な活性をもつキラー細胞を、十分な数だけ揃えること
2. （２）免疫抑制を打破する、強い免疫刺激を行うこと

以上が、免疫細胞療法が、治療効果を発揮する必要条件です。

米国国立衛生研究所NIHは、巨額予算を投じ、免疫細胞療法をはじめ、数々の免疫系の治療法を、大規模臨床試験によって評価してきました。標準治療では手に負えない患者様でも、顕著な効果を示したものが二つ、また、民間企業が実施した臨床試験により、延命効果を示したものが一つだけありました。

一番、強力なのは、LAK療法と呼ばれるものです。血液数十リットル相当から集めた大量のリンパ球を強く刺激し、短期間の内に、体内に戻しました。NK細胞を強く刺激すると、活性は高くなるのですが、培養期間が３日を過ぎると増殖が始まり、増殖に伴って数は増えても、肝心の活性が下がってしまい、役に立たなくなっていくのです。そこで、活性が低下する前に体内に戻すように、培養期間を３日に制限しました。
（体外に血液を採りだし、リンパ球の層だけ分離採取し、残りの成分を体内に戻します。NK細胞やT細胞といったリンパ球は、殆どが血管の外にいます。血液中のリンパ球の全てを、延べ何回も繰り返し採り続けても、全身から直ちにリンパ球が補充されます。）

次に強いものが、CTL療法です。患者体内の特定のがん細胞を攻撃するCTLを体外培養により大量増殖させておき、体内の免疫抑制を排除する強力な薬剤投与を行った後に、CTLを投与するものです（CTL単独では、全く効果がありませんでした。体内の強い免疫抑制により、すぐに活性が下がるためです）。

LAK療法やCTL療法は、標準治療が奏効しない進行がんの患者さんにおいて、大きな腫瘍が一気に壊死を起こすなどの著効例を示しました。また、樹状細胞療法として開発されたものや、ペプチドワクチンとして開発されたものは、１９７０年代以降、繰り返し臨床試験が実施され、単独では効果をあげられません。そこで、樹状細胞：T細胞：NK細胞を１：１：１の比率で混ぜたところ、マイルドな効き目ながら、４ヶ月の延命効果を示します。そして、２０１０年、米国FDA（医薬食品局）の正式な承認を取得しました。

以上が、大規模臨床試験によるエビデンスを伴う免疫細胞療法です。
日本では、米国のような政府主導の大規模臨床試験は行われません。また、免疫細胞療法は医薬品ではないため、資金力が潤沢な医薬品産業が参入せず、従い、十分な規模のスポンサーが見当たりません。上述の米国における樹状細胞・T細胞・NK細胞をミックスした免疫細胞療法「プロベンジ」の場合、米国政府研究機関が実施した基礎研究の成果を踏まえた上で、開発主体のベンチャー企業「デンドレオン社」が創業され、そこから、１８年の歳月と１０００億円の資金を投じたものです。ところが治験に基く政府承認は、適用範囲を狭く限定するのが通常で、プロベンジの場合も、「手術により全摘出した前立腺がんの抗がん剤適用不可例」に限られています。

（NK細胞の培養は難しい）

NK細胞を活性化したり、増殖させたりする方法はいくつも知られています。ところが、活性を高めたNK細胞は増殖を始めると、速やかに活性が下がり、２週間の培養後は、ほぼ、がん細胞を攻撃しなくなります。また、培養中、一度に死んでしまうこともあります。

実用的なNK細胞の培養は困難を極めました。そのため、培養が容易なT細胞や樹状細胞を用いる免疫細胞療法が普及します。また、NK細胞を活性が低いまま少量だけ用いるものも普及します。いずれも、ほぼ副作用はないマイルドなもので、免疫抑制の克服を目指すというより、多少でもQOLの改善や延命を狙うことが目的として行われています。

（世界初で、唯一）

１９９０年代のはじめ、京都大学の研究者二人が、困難と言われ続けたNK細胞の本格培養に世界で初めて成功します。活性化と増殖、両方の意味を込めてAmplified（増強）Natural　Killer　活性化自己リンパ球免疫療法（通称、ANK免疫細胞療法、もしくはANK療法）と名付けました。

血液中のリンパ球の層を分離採取し、残りの成分を体内に戻す手法は、米国LAKと同様です。患者様の血液５〜８リットル相当より、大量のNK細胞を集めます。国内で実施される他の免疫細胞療法は、概ね、血液２０ミリリットルを採血しますので、ANK療法の場合は、最初から、数百倍、NK細胞数が多いのです。

他の免疫細胞療法との違いを、よく質問されますが、培養している細胞が本命のNK細胞であり、しかも活性も数も桁が違うのです。そして、原則３週間かけて増殖させ、１クールという単位で、米国LAK療法（血液、数十リットル、但し、増殖はさせない）を上回るNK活性とNK細胞数となります。これを一度に体内に戻すのは危険ですので、週２回ずつ、１２回に分けて点滴で体内に戻します。一回の点滴の治療強度を、免疫副反応として４０度前後の発熱にコントロールしているのが大きな特徴です。リンパ球を分離、培養しておき、手術や抗がん剤により、がん細胞の総数を減らした後から、凍結保管しておいたNK細胞を融解し、再培養後に治療するということも可能です。

（転換期を迎えた欧米のがん治療）

欧米では、がんの死亡率が低下傾向にあります。日本は世界でもっともがん死亡率が高く、低下する兆しが見られない、最悪の国の一つとなってしまいました。
日本で抗がん剤といえば、化学療法剤とか、殺細胞剤と呼ばれる、正常細胞もがん細胞も区別なく、分裂中（増殖中）の細胞の遺伝子に傷をつけるタイプのものがほとんどです。欧米では、殺細胞剤の使用は主流ではなくなりつつあり、圧倒的にシェアが高いのが分子標的薬とよばれるものです。

かつて欧米では、がん特異抗原、つまりがん細胞だけに存在し、正常細胞には存在しない特定の物質を標的に、がん細胞だけを狙い撃つ治療法の探索が精力的に行われました。
結果、十分、顕著な標的として使えるがん特異抗原はみつからないのです。
腫瘍マーカーは、１００種類近く実用化されましたが、がん細胞特有の物質は一つもありません。正常細胞にも、がん細胞にも存在する物質でありながら、活発に増殖中のがん細胞などから、千切れて血液中に溶け出してくる物質を、マーカーとして用いているものです。
さて、細菌特有の物質を標的に、細菌だけを狙い撃つ抗生物質は、人間の細胞を次々に殺傷してしまうようなことはありません。人間の細胞には存在しない明確な特異物質を標的に、薬剤を開発しているからです。もし、本当に、顕著ながん特異抗原が存在するなら、がん細胞を狙い撃ち、正常細胞には影響しない「特効薬」がつくれるはずです。
ところが、残念ながら、そのような薬剤は一つも存在せず、開発もされていません。

分子標的薬の代表的なものは、上皮組織（皮膚や内臓の外側を覆い、また、臓器内部のほとんども占めている組織です）特有の増殖に関係する物質を標的にしています。そのため、正常な上皮組織にも影響は与えますが、免疫細胞は上皮組織ではないため、分子標的薬の直接の影響は受けません（血液のがんを標的とする分子標的薬は、免疫細胞に影響します）。

がんのほとんどは上皮組織由来です。その中でも特に危険なタイプのものは、上皮組織増殖因子のレセプター、つまり、上皮組織に、「増殖しなさいよ」、という信号を送る上皮組織増殖因子というのがあり、それを受け止める細胞表面のアンテナのことを、上皮組織増殖因子レセプターと呼んでいます。英語でEGFRと表記されるアンテナを過剰発現しているがん細胞は、隣接する正常組織を盛んに浸食し、どんどんその場で大きくなり、手術で取り除いたと思っても、近傍に散っていた分散がんが増殖し、再発や近傍への転移をしやすい傾向があります。

同じEGFRの仲間で、HER2と呼ばれるアンテナもあり、これを過剰発現するがんの場合、盛んに遠隔転移する傾向があります。全てとは言えませんが、標準治療だけでは完治せず、再発や転移を繰り返す予後の悪いがんは、EGFRか、HER2のどちらか、あるいは両方を過剰発現している傾向があります。そのため、欧米の分子標的薬の開発は、この二種類のアンテナや、これらのアンテナと関連する物質を標的とするものに集中しています。

分子標的薬は、がん細胞の増殖にブレーキをかけるだけで、原則、傷害はしません。
実際に、臨床試験のエビデンスとしては、せいぜい２〜３ヶ月の延命効果を示しているに過ぎません。統計数値だけをみれば、分子標的薬は、それほど威力があるものではないように、一見、みえてしまいます。ただし、これには使い方の問題もあると考えております。

さて、分子標的薬の中でも、抗体医薬品と呼ばれるものの多くは、ADCC活性（抗体依存性細胞傷害活性）とよばれる機能をもちます。これは、体内のNK細胞が、がん細胞を攻撃する効率を高める作用のことです。世界の抗がん剤開発は、今や、がん細胞の増殖を暫くとめるだけで、その間に、NK細胞ががん細胞を狙い撃ちするのを助けることに懸けているのです。

残念ながら、日本では、分子標的薬はほとんどの場合、殺細胞剤と併用されることが多く、折角のADCC活性をもちながら、肝心のNK細胞が殺細胞剤によって叩かれているため、本来の威力を発揮できません。

（最新世代の抗がん剤　分子標的薬との併用）

がん細胞を狙い撃ちし、正常細胞は傷つけない唯一の存在であるNK細胞。
その能力を最大限、引きだしていることがANK療法の最大の特徴です。

一つひとつ、がん細胞だけを仕留めていくことで、発熱のような一過性の免疫副反応を除けば、ほぼ、これといった副作用はありません。逆に、弱点は、がん細胞の数が多く、勢いが強ければ、がん細胞を潰している間に、増えてしまうがん細胞の方が多くなり、結果的に押されてしまうというポイントです。その点、分子標的薬との併用により、がん細胞の増殖にブレーキがかかっている間に、NK細胞が、がん細胞を潰していけば、単独治療よりも有利に戦いを進められます。ただし、分子標的薬は、使える方とそうでない方がいらっしゃり、検査が必要です。