TOPANK免疫療法について>なぜNK細胞なのか

がん細胞を殺す力が圧倒的に強い免疫細胞が存在すると考えられ、徹底した探索の結果、見つかった細胞にNK細胞という名前がつけられました。NK細胞は、最初から、がん細胞を殺す能力が抜群に高い細胞として発見されたのです。

がん細胞を傷害するのは、基本的に2種類。NK細胞と、T細胞の一種であるCTLです。NK-T細胞や、γ/δT細胞など、他にもがん細胞を傷害するものはいますが、これらはすべて、NK細胞とCTLの間の子のようなもので、両者の中間的な性質をもちます。

NK細胞とCTLの細胞障害能力の比較

がん免疫療法の殺傷力

実際にCTLには、どの程度の攻撃力があるのか、NK細胞と比較してみましょう。
標的がん細胞には、MHCクラスIという名札のような分子を持つものを選ぶ必要があります。なぜなら、CTLは、MHCクラスI分子をもたないがん細胞は認識できないからです。CTLは、MHCクラスI分子にある微細な型が、自分のもっている型と合えば、相手の細胞を攻撃します。
一方、ANK療法のように、人体から採りだした「野生型」のNK細胞を適切に活性化した場合は、MHCクラスIを持つかどうかに関係なく、がん細胞を攻撃できます。よって、CTLが標的としているがん細胞と同じ細胞で攻撃力の比較をすることができます。

上記の実験では、乳がんの細胞(MHCクラスI+)とCTLを免疫刺激下で共培養し、標的がん細胞を傷害するCTLを選択的に増殖させます。
CTL作成に使用した標的がん細胞(MHCクラスI+)を対象に、CTLとNK細胞(ANK法)の傷害能力を比較します。明らかに

NK > CTL

CTL療法は、ANK療法よりも様々な制約がありますが、そもそも、細胞一個当りの攻撃力という点において、ANKよりも劣ります。それでも、実際に、顕微鏡下で、がん細胞を傷害することを確認したCTLを選択的に培養している手法は、他ではほとんど見当たりません。私どもが提供しているCTL療法は、T細胞系や、CTLの誘導を目的とする樹状細胞療法や、がんワクチン等、最終的にCTLの攻撃力の発動に期待するすべての免疫治療の中で、最も効力(あくまで体の外での試験です)が確認されているものです。

なお、「NK細胞は、MHCクラスIを発現しない細胞を異常細胞と認識して攻撃する」、あるいは、「CTLが、MHCクラスIの信号を標的として、がん細胞を攻撃し、CTLの攻撃を受けないMHCクラスIを発現しないがん細胞をNK細胞が攻撃する」という説明をよくみかけます。
事実は、上記の写真のように、NK細胞は、MHCクラスIを発現するがん細胞を、CTLよりも圧倒的なパワーで攻撃します。ところが、活性が低いNK細胞や、研究者が研究用に用いる特殊な条件下で選別を受けた細胞(セルラインとか、細胞株といいます)は、野生の能力の一部を失っています。こうしたNK細胞の多くは、MHCクラスIを発現するがん細胞に対する攻撃力が落ちてしまいます。治療用に野生型のNK細胞を培養した場合でも、培養プロセス中に負荷をかけるものがほとんどで、この場合も、MHCクラスIを発現するがん細胞を攻撃しない特殊なNK細胞が生き残り、増殖してきます。ANK療法の場合は、負荷をかけた選別を行わず、野生型そのままのNK細胞集団を増殖させますので、野生型の性質の通りに、MHCクラスI発現の有無を問わず、相手が、がん細胞であれば攻撃します。

MHCクラスⅠを発現するがん(+)と、しないがん(-)に
対する免疫細胞の攻撃力の違い
MHCクラスⅠ (+) (-)
CTL ×
NK(低活性)
NK(高活性)

免疫を強く刺激すれば、がんは消失し、免疫を強く抑制すれば、がんは急激に悪化する。ここまでは、昔からわかっていることでした。ところが、「どの免疫細胞が主役か」はわからなかったのです。
T細胞や樹状細胞は古くから知られ、T細胞の一種であるCTLという細胞の、さらにそのまたほんのごく一部が、特定のがん細胞だけを傷害することはわかっていました。ただ、個々のCTLは、ごく特定のがん細胞以外に、ほとんど反応しません。
そこで、がん退治の本命を求め、徹底した探索が行われました。健常者の血液にウイルスを混ぜるなど、非常に強い免疫刺激をかけておき、がん細胞を投入すると、どんながん細胞であっても、たちどころに殺されます。
そして、それまで名前もついていなかったリンパ球の一種が、がん退治の本命であったと特定され、自然免疫の殺し屋、「ナチュラルキラー(NK)」細胞と名付けられました。自然免疫とは、生まれながらに、何を排除すればいいのか、自ずとわかっている免疫のことをいいます。学習プロセスは必要なく、出会ったその場で、いきなり即応します。

人体から採りだされた「野生型」のNK細胞は、活性が高ければ、どのようながん細胞でも傷害します。これまで、傷害しないがん細胞は見つかっていません。

NK細胞は、多種多様なセンサーを何十種類も発現し、これらを駆使して、がん細胞表面の「模様」、「顔つき」を見極め、正常細胞は傷害せずに、がん細胞だけを狙い撃ちします。がん細胞と正常細胞は、基本的に同じ物質でできていますが、細胞表面物質の分布パターンには違いがあります。
体内に分散するがん細胞を見分け、狙い撃ちできるのは、NK細胞以外に見つかっていません。がんという病気は、体内に飛び散ったがん細胞が、増殖し、再発や転移を繰り返すからこそ、危険なのですから、NK細胞の特性は、がん治療において、欠くことのできない要素と考えられます。

実際、がん患者さんは、これまで調べた限り、例外なく、体内のNK細胞の活性が下がっています。体内のNK細胞の活性と、がんの進行には、深い関係があると考えられています。

がん細胞特異物質、つまり、がん細胞には必ず存在し、正常細胞には存在しない特異的な物質、がん細胞を狙い撃てる目印になる標的物質は、見つかっていません。そのため、物質である薬で、がん細胞を狙い撃つことはできないのです。がん細胞を攻撃する全ての薬は、正常細胞も攻撃し、正常細胞を攻撃しない薬は、がん細胞も攻撃しません。がん細胞だけを傷害できる薬は、一つも存在しないのです。
また、これまで100種類ほど、腫瘍マーカーが実用化されてきましたが、がん細胞特有の物質を用いるものは一つもありません。
細胞表面物質は、遺伝子レベルでは400種類(タンパク質のみ)ほど存在することが分かっています。その全てに対して複数のモノクローナル抗体がつくられましたが、がん細胞だけに結合し、正常細胞に結合しないものは一つもみつかりません。世界のバイオベンチャー、大手医薬品メーカー等が、数百品目もの抗体医薬品を臨床開発中ですが(検討された抗体の種類としては天文学的な数になります)、その中に、がん細胞だけに結合し、正常細胞に結合しないものは一つも見つかっていません。
化学療法剤(殺細胞剤)は、開発の最初の段階から、物質そのものの性質として、がん細胞を狙い撃ちにすることは考慮されていません。
体内の免疫制御システムに作用する薬も、いくつも開発され、承認されたものもあります。ところが、体内の免疫制御システムは非常に複雑であり、薬だけで思い通りに制御できるものではありません。インターフェロン製剤や、インターロイキン2製剤は、がん細胞を攻撃する免疫を刺激しますが、大量投与でないと効果は期待できず、今度は、副作用も激しくなり、投与量を減らすと、安全ですが、効果がなくなります。最近、話題の免疫チェックポイント阻害薬等も、何十とある免疫チェックポイントの一つに影響するだけで、体内のがん免疫の本格化稼働には至りません。むしろ、漠然とT細胞を活性化してしまうので、正常細胞を攻撃するT細胞も活性化され、重い自己免疫疾患を発症することがあります。

正常細胞を傷つけずに、体内のがん細胞を狙い撃ちできる、これは、NK細胞だけの得意技です。

生まれながらに、がん細胞を殺す者として存在するNK細胞を、極力、野生に近い状態でそのままがん治療に用いる。これが王道である、と私たちは考えております。