TOPこんなに違うANK療法>「NK細胞」といっても、活性を高めて、数を揃えないと戦力になりません

ANK療法では、他とは比較にならないほど大量の高度に活性化されたNK細胞を用います。体内に戻された活性の高いNK細胞が、強い免疫刺激をかけますので、結果的に高熱は避けられません。これは、おそらくANK療法だけにみられる特徴です。

免疫細胞への抑制信号をブロックすることで、結果的に免疫細胞を活性化させるとする免疫チェックポイント阻害薬が話題になっておりますが、残念ながら、複雑な免疫抑制信号のごく一部に影響するだけで、がんと闘う主役であるNK細胞はそれほど活性化されません。腫瘍免疫(がん免疫)を本格的に活性化するには、単純な薬剤では無理があり、免疫細胞自身による強い免疫刺激が必須です。そのため、免疫刺激の結果として、発熱などの免疫反応は避けられません。

さて、どの程度の戦力を用意すれば、実際のがん治療に効果をあげられるのでしょうか。ANK療法開発段階で、参考にできる大規模臨床試験が、米国政府研究機関NIHによって実施されていました。
LAK療法と呼ばれるものですが、3日間もかけて、患者さん本人の血液を採りだし続け、免疫細胞を分離しながら、その場で残りの血液成分はすぐに体内に戻します。あくまで「延べ数量」ですが、数十リットル相当もの血液を体外循環させて、大量の免疫細胞を集めました。そこに大量の免疫刺激物質インターロイキン2を加え、がん治療の本命NK細胞を活性化します。NK細胞が本格的に増殖を始めると、自爆を起こしやすいので、培養期間を3日以内に制限し、NK細胞数が増える前に、患者さんの体内に戻しました。
NK細胞は全身に1000億個レベルで存在すると考えられています。そのうち、血液の中にいるのは1%にも満たないので、血液中のNK細胞を全て採りだしたとしても、すぐに全身から血液へと補充されます。延べ数十リットル相当もの血液からNK細胞を分離すると、数十億個程度のNK細胞が採取されます。これを患者体内に戻したところ、抗がん剤が奏効しない数百人の患者さん全員に何らかの効果が見られました。これが、免疫細胞療法の治療強度を考える上での一つの指標です。

日本で普及した免疫細胞療法の大半が、このLAK療法を極端にスケールダウンしたものです。様々な名称で呼ばれていますが、ブランド名が違うだけで、治療法の内容としてはほとんど同じものです。オリジナルの米国のLAK療法からは、随分と逸脱したもので、当然、治療強度は極端に弱くなります。そのため、日本国内では、LAK療法は当初言われたような効果がないという誤解が広がりました。

まず、細胞数のイメージを絵でみてみましょう。
一般的な免疫細胞療法の場合
20ml採血により得られるNK細胞は数十万個程度です。
培養開始時の細胞数は、米国法の数千分の1以下です。

培養開始時の細胞数のイメージ(一般の免疫細胞療法)

ANK療法では最大で8000ml相当の血液を採取します。
培養開始時の細胞数はこのようになります。

培養開始時の細胞数のイメージ(ANK療法)

次に培養後をみていきましょう。
一般的な免疫細胞療法では
@NK細胞の活性はそれほど上がりません。
ANK細胞は数倍〜10倍程度増殖
BT細胞が爆発的に増殖

培養後に爆発的に増殖するT細胞

2週間の間に、T細胞が爆発的に増殖し、数十億個程度から100億個くらいに増えます。T細胞もリンパ球の一種ですから、リンパ球の総数だけでみれば、米国法に近い細胞数に達すると見えてしまいます。ところが、肝心なのは、NK細胞の活性と数であって、T細胞を漠然と増殖させてもほとんどがん細胞を攻撃しません。

NK細胞はT細胞よりはるかに増殖が遅く、特に、がん患者さんから採りだしたNK細胞は、すぐには増殖をはじめないので、2週間培養でも、数倍〜10倍程度にしか増殖しません。20ml採血の場合、採取されたNK細胞は数十万個程度、培養後、数百万個程度に増えているだけです。 これをNK細胞療法とか、活性化NK、あるいはT細胞系の名前、更には、名前だけでは中身がよくわからない名称などで呼ばれておりますが、少量採血、2週間培養、点滴しても発熱などの免疫副反応がない、ここは共通です。

なお、培養期間を延ばしても、がん患者さんから採りだしたNK細胞は、寿命(細胞の寿命は生きている時間ではなく、あと何回、細胞分裂を繰り返す能力が残っているか)を使っており、100倍も増やせば、ほぼ限界です。(健常者のNK細胞は、寿命がもっと残っており、1000倍以上に増殖可能です) そのため、100億個レベルのNK細胞をそろえるには、血液の延べ数量として、数リットル相当からNK細胞を採取する必要があり、20〜50ml程度の採血では、限界までNK細胞を増殖させたとしても、それが正常細胞である限り、全く話にならない数しかそろえることがでず、点滴しても、戦力が弱すぎるため、免疫副反応はほぼみられません。

ANK療法では、NK細胞の活性を高めて、大集団になります。
T細胞はそれほど増殖しません。

NK細胞の活性を高め、数を増やす

更に、もっともっと数を増やしていきます。
これがANK療法=高活性化NK細胞の大集団です。

高活性化NK細胞の大集団

ANK療法では、米国法より一桁少ない血液(5〜8リットル)を体外循環させ、数億個レベルのNK細胞を集め、この時点で、他の免疫細胞療法とは圧倒的な細胞数の違いがあります。そこから培養により、活性を高め、数も1クールとして100億個レベルを目標に増殖させます。米国法より、NK細胞の活性でも、細胞数でも上回るように設計されています。 なお、米国法では、NK細胞の活性が不十分なため、免疫刺激物質であるインターロイキン2も同時に患者さん体内へ大量投与されました。ANK療法の場合、培養NK細胞の活性が米国法より高いため、体内で培養細胞自体が大量の免疫刺激物質を放出します。その結果として、高熱がでますが、免疫刺激物質インターロイキン2の投与は行う必要がなく、十分、洗浄した細胞だけを体内に戻します。
なお、樹状細胞療法を実施する場合は、ANK療法と同じ装置を用い、数リットル相当の血液を体外循環させますが、これは、樹状細胞が血液中にほとんどいないため、大量の細胞を集める必要があるからに過ぎません。ANK療法として数リットルもの血液を体外循環させるのとは全く意味が違います。

さて、1cm大の大きさの腫瘍の中には、おおよそ10億個のがん細胞がいます。
一般的な免疫細胞療法におけるNK細胞と、1cm大の腫瘍中のがん細胞の戦力比はこうなります。

一般的な免疫細胞療法におけるNK細胞とがん細胞の戦力比

ANK療法における点滴一回のNK細胞と、1cm大の腫瘍中のがん細胞の戦力比はこうなります。

ANK療法におけるNK細胞とがん細胞の戦力比

活性について、実験データで見てみましょう。
これは、内部実験データです。

活性についての内部実験データ

私どもは米国法でも、国内で一般に実施される免疫細胞療法であっても、すべて培養できますので、内部で比較したものです。

米国LAKでは、大きな腫瘍が壊死を起こすこともありました。これは大変危険なことで、大量のがん細胞の内容物が漏れ出し、カリウム過多による心停止や、高濃度のリンによる腎機能障害などを起こすリスクがあります。そのため、体液コントロールが必須で、治療はICU(集中治療室)を占拠して実施されました。これには、非現実的なコストがかかり、実用化は見送られました。抗がん剤を含め、全ての全身療法において、一回の治療強度が強すぎると腫瘍が壊死を起こすリスクがあるため、治療強度の上限を決めています。ANK療法1クール分、100億個レベルの高活性NK細胞を、一度に体内に戻せば、治療強度が強すぎ、腫瘍が壊死を起こすリスクが想定されます。そこで、クリニック通院ベースでの安全性を確保するため、一回の点滴で投与されるNK細胞数の上限を10億個以下と決められました。 抗がん剤でも、免疫細胞療法でも、がんの全身療法を行う場合、一回の治療強度が強すぎると、腫瘍が壊死を起こす危険があるため、投与制限を設定します。現行のANK療法よりも治療強度を高めるのであれば、クリニックではなく、ICU内で実施する必要があります。