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2016年12月31日

  

くすり, 免疫

2016.12.31.

 

 

 

免疫療法の研究者の間で

もっともHOTな話題といえば

CAR-T療法でしょう。

 

これは、T細胞に、遺伝子を人工的に

加えるものです。

特に、標的細胞の信号を

認識する遺伝子を導入することで

がん細胞への攻撃性を高めることを

目的としています。

 

実際には、そう簡単にはいきません。

 

そもそも、T細胞が認識・攻撃するがん細胞は

ごく一部の限られたもので、

あるT細胞が、あるがん細胞を攻撃したとしても

そのT細胞は、「隣のがん細胞」を攻撃しません。

 

これでは、実際の治療の役には立たないと、

T細胞にいくつもの、標的細胞シグナルを

認識するセンサーを導入しようということなのですが

結局、単一物質として探し求める限り、

がん細胞特有の顕著な標的シグナルは

存在しないのですから、最初から、無理があります。

 

 

その中で、なんとか臨床上の効果をあげているのが

抗CD19 CAR-T です。

 

他のものは、なかなかうまくいってません。

 

CD19というのは、がん細胞特有のものではありません。

悪性リンパ腫によくみられる物質ですが、

元々、正常なB細胞などに

多く発現しています。

 

研究者は、特定のセルラインに発現する標的に

とらわれてしまいますが、がん細胞集団は

「超」雑種ですので、そういった

「試験管」の中だけの世界で開発努力を重ねる限り

体内のがん細胞を幅広く

攻撃する技術は生まれてきません。

結局、実用的な治療の開発となると

正常細胞にも、がん細胞にも、ごく普遍的に存在する

標的物質を対象にして、それでも、抗がん作用を

発揮できるよう工夫するしかありません。

 

さて、悪性リンパ腫を対象とする分子標的薬の開発段階では

CD19をはじめ、CD20、CD21、CD23など

B細胞表面に発現するマーカーを標的とする抗体が

次々につくられ、試されました。

 

ところが、エンドサイトーシスというのですが

抗体が、細胞表面抗原に結合すると、抗原・抗体結合体のまま

細胞内に取り込まれてしまいます。

 

悪性リンパ腫の治療薬としては、標的マーカーを消すことに

何の意味もなく、抗原と結合した抗体が引き金となって

周辺の炎症爆弾物質(補体)の起爆スイッチを押し

炎症反応によって、標的細胞を破壊するのが目的です。

 

体内には、起爆装置をはずした状態で、大量の

炎症爆弾が用意されており、抗原に結合した抗体などが

引き金になって、一気に炎症反応が誘導されるように

なっています。抗体医薬品の中には、ADCC活性により

NK細胞の活性を高めるものと、炎症反応を誘導し

無差別に標的細胞を破壊するタイプのものがあります。

ADCC活性だけならNK細胞は、正常細胞を攻撃しないため

副作用は抑えられますが、炎症爆弾を誘爆させるものは

標的細胞が正常細胞か、がん細胞かを問わず猛爆するため

副作用が激しくなる傾向があります。

 

 

炎症反応を誘導するタイプの抗体が、

B細胞特有の表面物質に結合することで、

悪性リンパ腫細胞のみならず、

正常なB細胞も破壊されますが、

標的マーカーを出さない他の正常細胞には

被害が及びません。

 

そのかわり、効果が期待できるのは

悪性リンパ腫のB細胞型だけです。

 

CD19,CD21,CD23,いずれのマーカーにおいても

これらを標的とする抗体は、直ちにエンドサイトーシスによって

細胞内に取り込まれてしまうため、補体爆弾を爆発させる間もなく

薬効を発揮できませんでした。

 

その中で、生き残ったのが、CD20抗体です。

 

抗CD20抗体も、エンドサイトーシスは受けるのですが

はるかに、受けにくかったので、薬として使える、となったのです。

 

こうして、抗CD20抗体は、

分子標的薬リツキサンとして開発されました。

 

 

その点、CAR-T療法の場合、T細胞から突き出ている

認識レセプター(抗体についているものと基本的に同じ構造です)は

標的細胞の抗原と結合しても、エンドサイトーシスを受けませんので

相手が、CD19でも問題なかったのです。

 

 

つまり、B細胞由来のがん細胞を攻撃するものの

正常なB細胞も攻撃してしまうリツキサンが実用化されたように

抗体を使えなかったCD20以外の標的物質であっても、

正常なB細胞とともに、

B細胞由来のがん細胞を攻撃するCAR-T療法は

ある程度の効果を期待できるわけです。

 

もちろん、悪性リンパ腫B細胞型以外には

効果は期待できません。

 

結局、がん細胞特有のシグナルというのは

単一物質としては、存在しませんので、

どこまでいっても、CAR-T療法で

がん細胞を狙い撃つ、ということはできません。

 

あくまで、抗体医薬品と少し異なる特性をもつもの

という範囲でしか実用化は期待できません。

 

 

抗体医薬品が魚雷艇なら、CAR-T療法は

駆逐艦クラスに魚雷を積んで、もう少し

使い勝手が広がる、というものですが

どこまでいっても、特定の物質に反応するしかなく

その特定の物質を、何種類かに増やすことはできても

やはり制限があります。

 

また、どこまでいってもT細胞ですから

攻撃力が弱いという弱点はそのままです。

 

数を増やせるというメリットがあるではないか、

という考え方もあるのでしょうが、NK細胞なら

体内に1000億個もいますので、これの目を覚ます方が

はるかに、強大な戦力となります。

 

T細胞で、1000億個のNK細胞に匹敵する攻撃力を

確保しようとすると、兆の単位の細胞数が必要になります。

そこまでいくと現実的ではなくなります。

 

 

結局、T細胞という脇役をいじっても、脇役のままであることに

変わりはない、ということです。

 

 

なお、細胞表面のシグナルとして重要なのは、ペプチドよりも

糖鎖です。 ペプチドは、ある程度まで、遺伝子レベルで

制御できるのですが、糖鎖は制御できません。

 

NK細胞のセンサーというのは、何十種類もあるのですが

糖鎖に反応するものもたくさんあります。

 

CAR-T療法をどこまで発展、改良させても、遺伝子を導入する

というやり方では、ペプチドしか制御できないので

細胞認識能力の向上には限界があります。

 

 

研究者は、研究者都合で、研究しやすい素材を選んでしまいます。

 

培養が難しいNK細胞ではなくて、容易なT細胞や樹状細胞

合成・分析ともに困難な糖鎖ではなくて、簡単なペプチド

解析困難な細胞質や細胞膜のダイナミズムではなく、遺伝子

野生型ではなく、セルライン化された細胞

 

こうした研究者の傾向は、予算をもらいにいって

素早くデータをだし、論文を書き、その論文を

検証される、つまり高度な職人的な技術を用いずに

再現可能というプレッシャーや諸条件の中から

止む無く醸成されてきたものです。

 

 

ところが、現実のがん治療では、

 

 

相手は、

 

生き物であり

 

正常細胞以上にはるかに超々雑種であり

 

多様であるだけでなく、変異性に富み

 

ペプチドや遺伝子のような単純な物質だけではなく

複雑な構造をもつ糖類や脂質などの複合体であり

 

絶えず変化し、複雑な制御系をもつ細胞質や細胞膜

あるいは、細胞骨格といった研究者泣かせのデジタル解析困難な

挙動を示すものであり

 

また、細胞を扱うにあたっても

 

野生型で、絶えず、要求つまり最適培養条件が変化するもの

 

などなど、研究対象としては、扱いにくいもの、効率よく

研究データや論文を書けないものが相手です。

 

 

「人の命が助かる」技術を開発する、あるいは用いる

という原点に帰らない限り、何のためにやっているのか

わけがわからない研究に、膨大なリソースが投入され

続けることになります。

 

 

がん治療なら、がん細胞を傷害するために存在するNK細胞を使う

 

ここが「要」です。

 

 

 

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